Tafhep (Тенофовир алафенамид)
Фармакологическое действие Tafhep
Tafhep тенофовир алафенамид представляет собой фосфоноамидатное пролекарство Tafhep тенофовир (аналог 2'-дезоксиаденозинмонофосфата). Проникает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и переносится транспортерами печеночного захвата - транспортными полипептидами органических анионов (ОАТР1В1 и ОАТР1В3). В первичных гепатоцитах Tafhep тенофовир алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием Tafhep тенофовир. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита Tafhep тенофовир дифосфата. Tafhep тенофовир дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита В путем внедрения в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы вируса гепатита В, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к вирусу гепатита В и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2).
Фармакокинетика
После приема внутрь Cmax Tafhep тенофовир алафенамида в плазме крови наблюдалась приблизительно через 0.48 ч. Средние значения AUC0-24 в равновесном состоянии для Tafhep тенофовир алафенамида и Tafhep тенофовир составили 0.22 мкг×ч/мл и 0.32 мкг×ч/мл соответственно. По сравнению с приемом натощак, прием однократной дозы одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привел к увеличению экспозиции Tafhep тенофовир алафенамида на 65%. Связывание Tafhep тенофовир алафенамида с белками плазмы крови составило приблизительно 80%.
Метаболизм является основным способом выведения Tafhep тенофовир алафенамида, на его долю приходится >80% дозы для приема внутрь. Tafhep тенофовир алафенамид метаболизируется под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина А в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. Tafhep тенофовир алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием Tafhep тенофовир (основной метаболит), который фосфорилируется в Tafhep тенофовир дифосфат (активный метаболит). Минимальное влияние на метаболизм Tafhep тенофовир алафенамида оказывает CYP3A4.
Почечная экскреция Tafhep тенофовир алафенамида в неизмененном виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1% дозы. Tafhep тенофовир алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. Средние Т1/2 Tafhep тенофовир алафенамида и Tafhep тенофовир из плазмы крови составляют 0.51 и 32.37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма с мочой, в этом задействованы два механизма - клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.
Показания активного вещества Tafhep тенофовир АЛАФЕНАМИД
Лечение хронического гепатита В у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг.
Режим дозирования
Принимают внутрь. Рекомендуемая доза - 1 таб. 1 раз/сут.
Побочное действие
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности АЛТ.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.
Прочие: часто - слабость.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг; период грудного вскармливания; тяжелая почечная недостаточность (КК <15 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ; одновременное применение с препаратами, содержащими Tafhep тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил.
С осторожностью назначают пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусным гепатитом В или вирусным гепатитом В и вирусным гепатитом С или D; пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с некомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс С); при одновременном применении индукторов Pgp (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенобарбитала или зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]); совместном применении препаратов, являющихся сильными ингибиторами Pgp, противосудорожных препаратов (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), противогрибковых препаратов (итраконазол, кетоконазол), противотуберкулезных препаратов (рифампицин, рифапентин, рифабутин), препаратов для лечения ВИЧ-инфекции (ингибиторы протеазы [атазанавир/кобицистат, атазанавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир]).
Применение при беременности и кормлении грудью
При необходимости может быть рассмотрена возможность применения Tafhep тенофовир алафенамида во время беременности.
В период грудного вскармливания применение Tafhep тенофовир алафенамида противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью назначают пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с некомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью.
Применение при нарушениях функции почек
При КК >15 мл/мин или для пациентов с КК <15 мл/мин, получающих гемодиализ, коррекция дозы не требуется.
Противопоказано применение пациентам с КК <15 мл/мин и отсутствием гемодиализа.
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью могут быть подвержены повышенному риску возникновения серьезных нежелательных реакций со стороны печени или почек. У этой категории пациентов следует более тщательно контролировать функцию печени и почек.
Спонтанные обострения хронического гепатита В случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активность АЛТ в сыворотке крови может повыситься. У пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью эти повышения активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации функции печени, поэтому необходимо тщательное наблюдение во время лечения.
После прекращения лечения гепатита В требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 месяцев, следует с определенной периодичностью контролировать показатели функции печени. При необходимости следует возобновить лечение гепатита В.
У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к развитию печеночной недостаточности. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны, и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.
Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней Tafhep тенофовир в результате введения доз Tafhep тенофовир алафенамида.
До начала терапии с применением Tafhep тенофовир алафенамида всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с сочетанной инфекцией Tafhep тенофовир алафенамид следует принимать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Сообщалось о случаях головокружения при применении Tafhep тенофовир алафенамида, что следует учитывать при вождении автотранспорта и выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Лекарственные препараты, являющиеся индукторами Pgp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрации Tafhep тенофовир алафенамида в плазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффекта. Назначать такие лекарственные препараты совместно с Tafhep тенофовир алафенамидом не рекомендуется.
Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Pgp и BCRP, может повышать концентрацию Tafhep тенофовир алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначать Tafhep тенофовир алафенамид совместно с сильными ингибиторами Pgp.
Tafhep тенофовир алафенамид является субстратом OATP1B1 и ОАТР1В3 in vitro. Активность OATP1B1 и/или ОАТР1В3 может оказывать отрицательное влияние на распределение Tafhep тенофовир алафенамида в организме.