Palboheal 125 (Палбоциклиб 125 мг)
Фармакологическое действие Palboheal 125
Ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 являются компонентами нисходящих сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. In vitro Palboheal 125 Палбоциклиб снижал пролиферацию клеточных линий эстрогенпозитивного (ER+) рака молочной железы, блокируя переход клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Комбинированная обработка клеточных линий рака молочной железы Palboheal 125 Палбоциклибом и антиэстрогенами приводила к снижению фосфорилирования ретинобластомного протеина (Rb) и, как следствие, к снижению экспрессии и сигналинга E2F и к выраженной блокировке роста по сравнению с обработкой клеточных линий каждым препаратом по отдельности. Комбинированная обработка клеточных линий ER-позитивного рака молочной железы Palboheal 125 Палбоциклибом и антиэстрогенами in vitro приводила к ускорению старения клеток по сравнению с обработкой каждым веществом в отдельности, которое сохранялось до 6 дней после прекращения воздействия, и было более выраженным при продолжении обработкой антиэстрогеном. Исследования in vivo с использованием ксенотрансплантационных моделей из полученных от пациентов клеток ER-позитивного рака молочной железы показали, что комбинация Palboheal 125 Палбоциклиба и летрозола усиливала ингибирование фосфорилирования Rb, нисходящего сигналинга и роста опухоли по сравнению с монотерапией каждым препаратом по отдельности.
Фармакокинетика
После приема внутрь средняя Cmax Palboheal 125 Палбоциклиба, как правило, достигается через 6-12 ч (Tmax). При дозе 125 мг средняя абсолютная биодоступность составляет 46%. В целом, AUC и Cmax в диапазоне доз от 25 мг до 225 мг возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после многократного приема препарата 1 раз/сут. При многократном приеме Palboheal 125 Палбоциклиба 1 раз/сут происходит кумуляция Palboheal 125 Палбоциклиба, при этом медиана коэффициента кумуляции составляет 2.4 (диапазон 1.5-4.2).
По сравнению с приемом утром натощак средние показатели AUCinf и Cmax Palboheal 125 Палбоциклиба в популяции увеличивались на 21% и 38%, соответственно, при приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно от 800 до 1000 калорий, из них 150, 250 и 500-600 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); на 12% и 27% соответственно - при приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (приблизительно от 400 до 500 калорий, из них 120, 250 и 28-35 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); и на 13% и 24%, соответственно, когда прием пищи нормальной калорийности и с умеренным содержанием жиров (приблизительно от 500 до 700 калорий, из них 75-105, 250-350 и 175-245 калорий приходились на белки, углеводы и жиры, соответственно) осуществлялся за 1 ч до приема и через 2 ч после приема Palboheal 125 Палбоциклиба.
Связывание Palboheal 125 Палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85%, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации активного вещества не наблюдалось. Средняя доля несвязанной фракции (fu) Palboheal 125 Палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалась постепенно с ухудшением функции печени. Не наблюдалось очевидной тенденции относительно изменения среднего значения fu Palboheal 125 Палбоциклиба в плазме крови человека in vivo с ухудшением функции почек. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (Vz/F) составляло 2583 л с коэффициентом вариации (КВ) 26%.
Исследования in vitro и in vivo указывают на то, что у человека Palboheal 125 Палбоциклиб подвергается биотрансформации в печени. После однократного перорального приема 125 мг Palboheal 125 Палбоциклиба, меченного [14C], основные пути метаболизма Palboheal 125 Палбоциклиба включали окисление и сульфонирование, а второстепенные - ацилирование и глюкуронирование. Palboheal 125 Палбоциклиб был основным соединением, высвободившимся из состава препарата и циркулирующим в плазме крови (23%). Основным циркулирующим метаболитом являлся глюкуронидный конъюгат Palboheal 125 Палбоциклиба, хотя на его долю в экскретах приходилось всего 1.5% принятой дозы препарата. Palboheal 125 Палбоциклиб подвергался интенсивному метаболизму, при этом на долю неизмененного препарата приходилось 2.3% и 6.9% радиоактивности в кале и моче, соответственно. Основным метаболитом лекарственного вещества, обнаруживаемым в кале, был конъюгат Palboheal 125 Палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, на долю которого приходилось 26% введенной дозы препарата. Исследования in vitro на гепатоцитах человека, цитозольной и S9 фракции печени, а также с рекомбинантными энзимами SULT показали, что в метаболизме Palboheal 125 Палбоциклиба задействованы главным образом ферменты CYP3A и SULT2A1.
У пациенток с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) Palboheal 125 Палбоциклиба составляло 63.1 л/ч (КВ 29%), а средний (± стандартное отклонение) Т1/2 из плазмы крови равнялся 29 ч ± 5 ч. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема меченного [14C] Palboheal 125 Палбоциклиба, медиана общей введенной радиоактивной дозы, составлявшая 91.6%, была выведена за 15 дней; основным путем элиминации было выведение с калом (74.1% дозы), и 17.5% - с мочой. Большая часть активного вещества выводилась в виде метаболитов.
Показания активного вещества Palboheal 125 Палбоциклиб
Лечение HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации ингибитором ароматазы в качестве первичной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе, или с фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.
Режим дозирования
Принимают внутрь в дозе 125 мг внутрь 1 раз/сут ежедневно в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Полный цикл терапии составляет 28 дней. Рекомендуемую дозу ингибитора ароматазы следует принимать одновременно.
В случае возникновения нежелательных реакций, а также при нарушениях функции печени требуется коррекция режима дозирования.
Побочное действие
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции.
Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: дисгевзия.
Со стороны пищеварительной системы: стоматит, тошнота, диарея, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, сыпь, сухость кожи.
Общие реакции: повышенная утомляемость, астения, пирексия.
Результаты лабораторных исследований: снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, анемия, снижение количества тромбоцитов, повышение активности АСТ и АЛТ.
Противопоказания к применению
Детский возраст, повышенная чувствительность к Palboheal 125 Палбоциклибу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.
Сведения о проникновении Palboheal 125 Палбоциклиба в грудное молоко и его влиянии на развитие младенца, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. В период лечения и в течение 3 недель после получения последней дозы препарата грудное вскармливание следует прекратить.
Женщинам детородного возраста должен быть выполнен тест на беременность до начала терапии Palboheal 125 Палбоциклиб.
Женщины детородного возраста, принимающие препарат, или их мужчины-партнеры, должны использовать эффективные меры контрацепции во время терапии и в течение, как минимум, 3 недель или 3 месяцев после приема последней дозы Palboheal 125 Палбоциклиба для женщин и мужчин, соответственно.
Особые указания
До начала терапии, в начале каждого цикла, на 15-й день первых 2 циклов, а также по клиническом показаниям необходимо проводить контроль общего анализа крови. При развитии нейтропении 3-й или 4-й степени рекомендуется временно прекратить терапию, снизить дозу Palboheal 125 Палбоциклиба или отложить новый цикл терапии на более позднее время.
Лечащие врачи должны проинформировать пациентов о необходимости безотлагательно сообщать о любых случаях лихорадки.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Пациенты, испытывающие усталость во время лечения, должны быть осмотрительными при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Palboheal 125 Палбоциклиб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A и сульфотрансферазой SULT2A1. Palboheal 125 Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим действием на CYP3A. In vitro Palboheal 125 Палбоциклиб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или индуктором CYP1A2,2В6, 2С8 и 3А4.
У здоровых добровольцев (n=12) при одновременном многократном применении мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазола в дозе 200 мг/сут) и Palboheal 125 Палбоциклиба в дозе 125 мг однократно наблюдалось повышение AUCinf при Сmax Palboheal 125 Палбоциклиба в плазме крови на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным приемом Palboheal 125 Палбоциклиба в дозе 125 мг. Следует избегать одномоментного применения Palboheal 125 Палбоциклиба и мощных ингибиторов CYP3A (например, кларитромицина, индинавира, итраконазола, кетоконазола, лопинавира/ритонавира, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина и вориконазола). Во время терапии Palboheal 125 Палбоциклибом следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока. При необходимости одновременного применения Palboheal 125 Палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A следует уменьшить дозу Palboheal 125 Палбоциклиба.
У здоровых добровольцев (n=15) одновременное применение многократных доз мощного индуктора изофермента CYP3A (рифампина по 600 мг/сут) с однократной дозой Palboheal 125 Палбоциклиба 125 мг приводило к снижению значения AUCinf и Сmax Palboheal 125 Палбоциклиба в плазме крови на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией Palboheal 125 Палбоциклибом в однократной дозе 125 мг.
У здоровых добровольцев (n=14) при однократном приеме Palboheal 125 Палбоциклиба 125 мг на фоне многократного приема умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг/сут наблюдается снижение AUCinf и Сmax Palboheal 125 Палбоциклиба приблизительно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным приемом только Palboheal 125 Палбоциклиба в дозе 125 мг.
Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A (например, фенитоина, рифампина, карбамазепина, энзалутамида и препаратов зверобоя).
Palboheal 125 Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесной концентрации у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим влиянием на CYP3A. Одновременное применение мидазолама на фоне многократного приема Palboheal 125 Палбоциклиба у здоровых добровольцев (n=26) повышало значения AUCinf и Сmax мидазолама в плазме крови на 61% и 37% соответственно по сравнению с монотерапией мидазоламом.
Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку Palboheal 125 Палбоциклиб может повышать их экспозицию.
В исследовании лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев однократный прием Palboheal 125 Палбоциклиба в дозе 125 мг на фоне многократного приема ингибитора протонового насоса (ИПН) рабепразола во время еды приводил к снижению Сmax Palboheal 125 Палбоциклиба на 41% и умеренному изменению AUCinf (в виде 13%-го снижения) по сравнению с однократным приемом Palboheal 125 Палбоциклиба в виде монотерапии. Принимая во внимание менее выраженное влияние антагонистов Н2-рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИПН, считается, что влияние препаратов этих классов, снижающих уровень кислотности, на экспозицию Palboheal 125 Палбоциклиба при сочетании с приемом пищи будет минимальным. При сочетании с приемом пищи не наблюдается клинически значимого влияния ИПН, антагонистов Н2-рецепторов или местных антацидов на экспозицию Palboheal 125 Палбоциклиба. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев однократном приеме Palboheal 125 Палбоциклиба натощак на фоне многократного приема ИПН рабепразола наблюдалось снижение AUCinf и Сmax Palboheal 125 Палбоциклиба на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным только одного Palboheal 125 Палбоциклиба.
Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях Palboheal 125 Палбоциклиб обладает низким потенциалом ингибировать активность переносчиков лекарственных препаратов переносчика органических анионов ОАТ1, ОАТ3, переносчика органических катионов (ОСТ)2 и полипептидного переносчика органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3. In vitro Palboheal 125 Палбоциклиб обладает потенциалом ингибировать ОСТ1 в клинически значимых концентрациях также как и потенциалом ингибировать активность Р-гликопротеина (Pgp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в ЖКТ в предложенной дозе.