Olanib 150 (Олапариб 150 мг)
Фармакологическое действие Olanib 150
Противоопухолевое средство, мощный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3. При монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.
Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда Olanib 150 олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, она предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения PARP-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками.
In vivo на моделях с дефицитом BRCA Olanib 150 олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины.
Фармакокинетика
При приеме внутрь в дозе 400 мг 2 раза/сут кажущийся плазменный клиренс составляет около 8.6, л/час, кажущийся Vd примерно 167 л и T1/2 11.9 ч.
Абсорбция проходит быстро, Cmax в плазме обычно достигается через 1-3 ч после приема. При многократном применении равновесная экспозиция достигается примерно через 3-4 сут, заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (Tmax увеличивалось на 2 ч) и немного увеличивал абсорбцию Olanib 150 олапариба (AUC увеличивалась примерно на 20%). В условиях in vitro связывание Olanib 150 олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме Olanib 150 олапариба по 400 мг 2 раза/сут. Степень связывания Olanib 150 олапариба с человеческим сывороточным альбумином средняя (около 55%) без достижения насыщения, а с кислым альфа1-гликопротеином - слабая (порядка 35%).
In vitro изофермент CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме Olanib 150 олапариба. После приема внутрь 14C-Olanib 150 олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным Olanib 150 олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженном в моче и кале (15% и 6% от дозы, соответственно). Метаболизм Olanib 150 олапариба протекает интенсивно, в основном, путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронизации или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности соответственно).
После однократного приема 14C-Olanib 150 олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. В основном, принятый Olanib 150 олапариб выводился в виде метаболитов.
Показания активного вещества Olanib 150 олапариб
Поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве серозного эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) мутации гена BRCA и/или соматической мутации гена BRCA (возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии.
Режим дозирования
Терапию следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.
У пациентов должна быть подтверждена мутация гена BRCA- герминальная (наследственная) или соматическая (в клетках опухоли) до начала лечения. Определение мутации BRCA необходимо проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста. Пациентам с мутациями гена BRCA следует провести генетическое консультирование согласно местным стандартам лечения.
Для приема внутрь.
Рекомендуемая доза - по 400 мг 2 раза/сут, суточная доза 800 мг. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания.
При развитии побочных эффектов требуется коррекция дозы.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: анемия (снижение концентрации гемоглобина), нейтропения (снижение абсолютного количества нейтрофилов), лимфопения, тромбоцитопения, увеличение среднего объема эритроцитов.
Со стороны обмена веществ: снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, извращение вкуса.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в верхней части живота, стоматит.
Общие реакции: утомляемость (включая астению).
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к Olanib 150 олапарибу; нарушение функции почек тяжелой степени; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; беременность; период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата); возраст до 18 лет (данные отсутствуют).
С осторожностью
Совместный прием с мощными индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A и ингибиторами P-gp.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано при нарушениях функции почек тяжелой степени.
Применение у детей
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Особые указания
Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого количества пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; большинство случаев завершились летальным исходом.
Длительность терапии Olanib 150 олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии миелодиспластическим синдромом/острым миелолейкозом (МДС/ОМЛ) колебалась от < 6 месяцев до > 2 лет. Описанные случаи представляли собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ; большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной (наследственной) мутации гена BRCA(gBRCA), и у некоторых пациентов в анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии Olanib 150 олапарибом рекомендуется назначить больному соответствующую терапию. Если рекомендуется дополнительная противоопухолевая терапия, то прием Olanib 150 олапариба следует прекратить и не назначать в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Сообщения о пневмоните не имели клинической закономерности и характеризовались наличием предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легкие, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). Если у пациента отмечены новые симптомы или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию Olanib 150 олапарибом следует приостановить и незамедлительно провести обследование. При подтверждении диагноза пневмонит Olanib 150 олапариб следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Лекарственное взаимодействие
Клинические исследования Olanib 150 олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза Olanib 150 олапариба, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.
В случае применения вакцин или иммунодепрессантов в комбинации с Olanib 150 олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.
В исследовании взаимодействия было показано снижение Cmax Olanib 150 олапариба на 71% (отношение показателей: 0.29; 90% ДИ: 0.24-0.33) и среднего значения AUC на 87% (отношение показателей: 0.13; 90% ДИ: 0.11-0.16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором CYP3A. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например, фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с Olanib 150 олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность Olanib 150 олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию Olanib 150 олапариба не установлена, поэтому совместное применение Olanib 150 олапариба с этими препаратами также не рекомендуется.
В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора CYP3A, было показано, что его совместное применение с Olanib 150 олапарибом приводило к повышению Cmax Olanib 150 олапариба в 1.42 раза (90% ДИ: 1.33-1.52) и среднего значения AUC в 2.7 раза (90% ДИ: 2.44-2.97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин. ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с Olanib 150 олапарибом не рекомендуется. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии Olanib 150 олапарибом, доза Olanib 150 олапариба должна быть уменьшена.
Во время терапии Olanib 150 олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.
In vitro Olanib 150 олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp, и поэтому ингибиторы P-gp могут повышать экспозицию Olanib 150 олапариба при их совместном приеме.
Olanib 150 олапариб ингибирует изофермент CYP3A4 in vitro и, предположительно является слабым ингибитором изофермента CYP3A in vivo. Поэтому следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с Olanib 150 олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с Olanib 150 олапарибом препараты, являющиеся субстратами CYP3A с малой широтой терапевтического действия. Olanib 150 олапариб способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование CYP2B6. Нельзя исключить, что Olanib 150 олапариб индуцирует CYP2C9, CYP2C19 и P-gp. Поэтому Olanib 150 олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика.
В условиях in vitro Olanib 150 олапариб может ингибировать P-gp, поэтому нельзя исключить, что Olanib 150 олапариб может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами P-gp (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с Olanib 150 олапарибом.
Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с Olanib 150 олапарибом.
В условиях in vitro Olanib 150 олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что Olanib 150 олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин и цисплатин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать Olanib 150 олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.