Instavir (Долутегравир 50 мг)
Фармакологическое действие Instavir (Долутегравир 50 мг)
Противовирусное средство. Instavir Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, который необходим для цикла репликации ВИЧ. In vitro Instavir Долутегравир медленно отделяется от активного участка комплекса ДНК-интегразы дикого типа (T1/2 71 час).
В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию Instavir Долутегравиром, отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие. Средние снижения РНК ВИЧ-1 на 11 день по сравнению с исходной концентрацией составили 1.5, 2.0 и 2.5 log10 для 2 мг, 10 мг и 50 мг Instavir Долутегравира при приеме 1 раз/сут соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг Instavir Долутегравира.
Ни один из лекарственных препаратов с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявлял антагонизма к Instavir Долутегравиру (in vitro оценка проводилась в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранных в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимого эффекта на активность Instavir Долутегравира.
Фармакокинетика
Фармакокинетика Instavir Долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики Instavir Долутегравира была от низкой до умеренной.
Instavir Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь. Линейность фармакокинетики Instavir Долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. Пища повышает степень и снижает скорость абсорбции Instavir Долутегравира. Абсолютная биодоступность Instavir Долутегравира не установлена.
Связывание Instavir Долутегравира с белками плазмы крови человека составляет приблизительно на 99.3%. Кажущийся Vd после приема внутрь суспензии составляет приблизительно 12.5 л. Instavir Долутегравир проникает в спинномозговую жидкость, обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7%, а в тканях прямой кишки — 17% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.
Метаболизируется главным образом уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазой (УДФ-ГТ)1А1 с незначительным участием изофермента CYP3A. Instavir Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. В незначительной степени выводится почками в неизмененном виде (<1% дозы). 53% общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это полным или частично неполным всасыванием лекарственного Instavir Долутегравира или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31% общей дозы, принятой внутрь, выводится почками в форме эфира глюкуронида Instavir Долутегравира (18.9% общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3.6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3.0% общей дозы). Конечный T1/2 составляет около 14 часов, клиренс - 0.56 л/ч.
Показания активного вещества Instavir Долутегравир
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).
Режим дозирования
Для приема внутрь.
Разовая доза - 50 мг. Частота приема - 1-2 раза/сут в зависимости от возраста и схемы комбинированной АРТ.
Побочное действие
Со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета.
Со стороны психики: часто - бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, необычные сновидения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота; нечасто - боль в области живота, дискомфорт в области живота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, КФК.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд.
Общие расстройства: часто - утомляемость.
Противопоказания к применению
Одновременный прием с дофетилидом; дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 40 кг; повышенная чувствительность к Instavir Долутегравиру.
Применение при беременности и кормлении грудью
В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что Instavir Долутегравир проникает через плацентарный барьер. Применение при беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. На основании данных, полученных у животных, ожидается, что Instavir Долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.
Применение при нарушениях функции печени
Отсутствуют данные относительно пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Применение при нарушениях функции почек
Препарат разрешен для применения при нарушении функции почек
Применение у детей
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Особые указания
С осторожностью применять при печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью); одновременно с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие Instavir Долутегравира, либо лекарственными препаратами, действие которых может измениться под действием препарата Instavir Долутегравира.
При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить Instavir Долутегравир и другие лекарственные препараты, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в т.ч. показатели печеночных аминотрансфераз и провести соответствующую терапию.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APT может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и, при необходимости, начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В начале терапии Instavir Долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающие синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) для пациентов, у которых применяется Instavir Долутегравир.
На фоне лечения могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача, с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее время APT, в т.ч. Instavir Долутегравира. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.
Не рекомендуется одновременное применение Instavir Долутегравира и этравирина, если пациент не получает одновременно атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир.
Instavir Долутегравир не следует применять с антацидами, содержащими поливалентные катионы.
Instavir Долутегравир может повышать концентрации метформина. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами во время терапии, и может потребоваться коррекция доз метформина.
При принятии решения о применении Instavir Долутегравира при наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность Instavir Долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой Instavir Долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остается неясной.
Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Лекарственное взаимодействие
In vitro Instavir Долутегравир ингибировал почечный ОСТ2. На основании этих наблюдений сделано заключение, что Instavir Долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от ОСТ2 (дофетилид, метформин).
Instavir Долутегравир выводится, главным образом, путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Instavir Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9. CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты, теоретически могут снижать концентрацию Instavir Долутегравира в плазме крови и уменьшать его терапевтический эффект .
Одновременное применение Instavir Долутегравира и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1. УДФ-ГТ1 A3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию Instavir Долутегравира в плазме крови.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации Instavir Долутегравира в плазме крови. Этравирин также снижал концентрации Instavir Долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром/ритонавиром. Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации Instavir Долутегравира в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять клиническое наблюдение при назначении данных комбинаций пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы.