Epag 50 (Элтромбопаг 50 мг)
Фармакологическое действие Epag 50
Агонист тромбопоэтиновых рецепторов для приема внутрь. Взаимодействует с участком человеческого тромбопоэтинового рецептора, что вызывает пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников костномозгового кроветворения и приводит к увеличению образования тромбоцитов.
Количество тромбоцитов в крови, как правило, повышается в течение 1-2 недель после начала лечения Epag 50 Элтромбопагом и уменьшается в течение 1-2 после его отмены.
Epag 50 Элтромбопаг в дозе до 150 мг/сут в течение 5 дней не пролонгирует интервал QT/QTc.
Фармакокинетика
Фармакокинетика Epag 50 Элтромбопага описывается двухкомпартментной моделью.
После приема внутрь Cmax достигается через 2-6 ч. Абсорбция при приеме внутрь составляет, по крайней мере, 52%. При дозе 50 мг 1 раз/сут AUC составляет 91.9 мкг х ч/мл, при дозе 75 мг – 146 мкг х ч/мл. При приеме во время стандартного завтрака с высоким содержанием жиров AUC уменьшается приблизительно на 59%, Cmax – на 65%, Тmax увеличивается на 1 ч. Содержание кальция в пище также играет роль в уменьшении биодоступности.
Связывание с белками плазмы составляет более 99%. Концентрация Epag 50 Элтромбопага в клетках крови составляет приблизительно 50-79% от плазменной концентрации.
Epag 50 Элтромбопаг не является субстратом Р-гликопротеина или OATP1B1. Подвергается интенсивному метаболизму, преимущественно путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом, цистеином. Окислительный метаболизм Epag 50 Элтромбопага осуществляется при участии изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Глюкуронизация Epag 50 Элтромбопага происходит при участии глюкуронилтрансфераз UGT1A1 и UGT1A3.
Экскреция с калом составляет 59%, с мочой – 31%. Неизмененный Epag 50 Элтромбопаг в кале составляет около 20%, в моче не определяется.
T1/2 из плазмы составляет у здоровых добровольцев приблизительно 21-32 ч, у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой – 26-35 ч.
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью AUC Epag 50 Элтромбопага увеличивается на 41%, у пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени - на 80-93%, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Показания активного вещества Epag 50 Элтромбопаг
Тромбоцитопения у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой при неэффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов или спленэктомии (применяют только в случаях, когда степень тромбоцитопении и клиническое состояние повышают риск кровотечения).
Режим дозирования
Принимают внутрь за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.
Начальная доза - 50 мг 1 раз/сут.
Для пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени или для пациентов восточно-азиатского происхождения начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут.
После начала лечения дозу следует корректировать до достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 x 109/л во избежание риска развития кровотечений. Не превышать дозу 75 мг/сут.
При достижении количества тромбоцитов от ≥ 200 x 109/л до ≤ 400 x 109/л суточную дозу следует уменьшить на 25 мг и применять эту уменьшенную дозу в течение 2 недель до развития эффекта.
При достижении количества тромбоцитов более 400 x 109/л следует прекратить прием Epag 50 Элтромбопага, контролировать количество тромбоцитов 2 раза/нед. При достижении количества тромбоцитов < 150 x 109/л следует возобновить терапию в дозе, уменьшенной на 25 мг.
При достижении количества тромбоцитов более 400 x 109/л через 2 недели терапии Epag 50 Элтромбопагом в минимальной эффективной дозе следует отменить Epag 50 Элтромбопаг.
Во избежание чрезмерного повышения количества тромбоцитов во время терапии Epag 50 Элтромбопагом следует корректировать режим дозирования одновременно применяемых препаратов для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.
Интервал между приемами Epag 50 Элтромбопага должен составлять не менее 24 ч.
Для достижения и поддержания количества тромбоцитов в крови ≥ 50 x 109/л Epag 50 Элтромбопаг следует применять в наименьшей эффективной дозе во избежание риска развития кровотечения.
Во время лечения следует регулярно контролировать гематологические показатели и печеночные тесты (АЛТ, АСТ, билирубин) и корректировать режим дозирования Epag 50 Элтромбопага в соответствии с изменением количества тромбоцитов.
Между приемами Epag 50 Элтромбопага и других лекарственных препаратов, продуктов, содержащих кальций, витаминов, содержащих поливалентные катионы (железо, кальций, алюминий, магний, селен, цинк) интервал должен составлять не менее 4 ч.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, увеличение АЛТ, АСТ.
Со стороны органа зрения: катаракта, кровоизлияние в конъюнктиву.
Со стороны свертывающей системы крови: геморрагические осложнения после отмены Epag 50 Элтромбопага - меноррагия, экхимозы, тромбоцитопения.
Прочие: миалгия, парестезии.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к Epag 50 Элтромбопагу.
Не предназначен для применения только с целью нормализации количества тромбоцитов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Epag 50 Элтромбопага при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли Epag 50 Элтромбопаг с грудным молоком у человека. При необходимости применения Epag 50 Элтромбопага в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
В экспериментальных исследованиях на животных получены данные об эмбриолетальности и уменьшения массы тела потомства при введении Epag 50 Элтромбопага в дозах, токсичных для материнского организма.
Применение при нарушениях функции печени
Epag 50 Элтромбопаг оказывает гепатотоксическое действие, поэтому требуется осторожность при применении у пациентов с заболеваниями печени. При умеренных и тяжелых заболеваниях печени Epag 50 Элтромбопаг следует применять в минимальной эффективной начальной дозе и под тщательным контролем функциональных тестов печени. Определение АЛТ, АСТ, содержания билирубина проводят перед началом лечения, каждые 2 недели во время периода коррекции дозы и ежемесячно после определения постоянной дозы. При повышении содержания билирубина следует провести фракционирование. Исследование печеночных тестов следует проводить с интервалом 3-5 дней. В случае стойких отклонений мониторинг следует проводить еженедельно до их исчезновения, стабилизации и возвращения показателей к исходным значениям.
Epag 50 Элтромбопаг следует отменить, если значение АЛТ превышает ВГН в 3 раза и прогрессирует, или сохраняется в течение 4 нед. и более, или сопровождается повышение содержания прямого билирубина, или сопровождается клиническими симптомами заболевания печени, или декомпенсацией функции печени. Возобновление терапии Epag 50 Элтромбопагом не рекомендуется. Если потенциальная польза возобновления терапии превышает имеющийся риск, следует с осторожностью начать применение Epag 50 Элтромбопага под контролем показателей функции печени в период подбора дозы. При стойком нарушении функциональных тестов печени Epag 50 Элтромбопаг следует отменить окончательно.
Применение при нарушениях функции почек
Безопасность и эффективность Epag 50 Элтромбопага у пациентов с нарушениями функции почек различной степени не установлены. В период лечения следует тщательно контролировать функцию почек.
Применение у детей
Безопасность и эффективность Epag 50 Элтромбопага у детей и подростков не установлены.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью проводить подбор дозы у пациентов пожилого возраста.
Особые указания
Epag 50 Элтромбопаг оказывает гепатотоксическое действие, поэтому требуется осторожность при применении у пациентов с заболеваниями печени. При умеренных и тяжелых заболеваниях печени Epag 50 Элтромбопаг следует применять в минимальной эффективной начальной дозе и под тщательным контролем функциональных тестов печени. Определение АЛТ, АСТ, содержания билирубина проводят перед началом лечения, каждые 2 недели во время периода коррекции дозы и ежемесячно после определения постоянной дозы. При повышении содержания билирубина следует провести фракционирование. Исследование печеночных тестов следует проводить с интервалом 3-5 дней. В случае стойких отклонений мониторинг следует проводить еженедельно до их исчезновения, стабилизации и возвращения показателей к исходным значениям.
Epag 50 Элтромбопаг следует отменить, если значение АЛТ превышает ВГН в 3 раза и прогрессирует, или сохраняется в течение 4 нед. и более, или сопровождается повышение содержания прямого билирубина, или сопровождается клиническими симптомами заболевания печени, или декомпенсацией функции печени. Возобновление терапии Epag 50 Элтромбопагом не рекомендуется. Если потенциальная польза возобновления терапии превышает имеющийся риск, следует с осторожностью начать применение Epag 50 Элтромбопага под контролем показателей функции печени в период подбора дозы. При стойком нарушении функциональных тестов печени Epag 50 Элтромбопаг следует отменить окончательно.
Epag 50 Элтромбопаг, как и другие агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, повышает риск развития или прогрессирования отложения ретикулиновых волокон в костном мозге.
До начала лечения Epag 50 Элтромбопагом следует провести расширенный анализ периферической крови для выявления морфологических нарушений клеток крови. После определения постоянной дозы Epag 50 Элтромбопага следует ежемесячно проводить такой анализ для выявления новых или ухудшения существующих морфологических нарушений. При развитии или ухудшении состояния клеток крови, или развитии цитопении следует отменить Epag 50 Элтромбопаг, рассмотреть возможность проведения биопсии костного мозга, включая проведение специального окрашивания для выявления фиброза.
После отмены Epag 50 Элтромбопага возможно развитие более тяжелой тромбоцитопении, чем до начала лечения. При этом возрастает риск развития кровотечения, особенно у пациентов, получающих антикоагулянты или антитромботические средства. После отмены Epag 50 Элтромбопага следует контролировать клеточный состав крови, включая количество тромбоцитов, по крайней мере, в течение 4 недель и рассмотреть возможность альтернативной терапии при усилении тромбоцитопении.
Вследствие чрезмерного повышения содержания тромбоцитов во время лечения возможно развитие тромботических/тромбоэмболических осложнений.
Epag 50 Элтромбопаг стимулирует и тромбопоэтиновые рецепторы на поверхности гемопоэтических клеток, что может повышать риск гематологической малигнизации.
В период лечения требуется регулярный офтальмологический контроль для выявления симптомов катаракты.
Безопасность и эффективность Epag 50 Элтромбопага у пациентов с нарушениями функции почек различной степени не установлены. В период лечения следует тщательно контролировать функцию почек.
Безопасность и эффективность Epag 50 Элтромбопага у детей и подростков не установлены.
С осторожностью проводить подбор дозы у пациентов пожилого возраста.
Лекарственное взаимодействие
Следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков чрезмерного увеличения интенсивности действиям Epag 50 Элтромбопага при одновременном применении с умеренными или сильными ингибиторами изоферментов CYP1A2 и CYP2C8, которые участвуют в окислительном метаболизме Epag 50 Элтромбопага.
В исследованиях показано, что Epag 50 Элтромбопаг является ингибитором полипептида транспорта органических анионов OATP1B1 и способен повышать системную биодоступность других препаратов, которые являются субстратами этого переносчика (в т.ч. с бензилпенициллином, аторвастатином, флувастатином, правастатином, розувастатином, метотрексатом, натеглинидом, репаглинидом, рифампином). В клинических исследованиях у здоровых добровольцев применение розувастатина в однократной дозе после повторного ежедневного приема Epag 50 Элтромбопага увеличивает AUC розувастатина на 55% и Cmax на 103% (при данной комбинации рекомендуется уменьшение дозы розувастатина на 50%).
Epag 50 Элтромбопаг является ингибитором UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15 – ферментов, участвующих в метаболизм многих препаратов, таких как ацетаминофен, опиоидные анальгетики, НПВС. При комбинации Epag 50 Элтромбопага с подобными препаратами нельзя исключить возможность чрезмерного усиления действия этих препаратов (требуется клинический контроль).
Ферменты UGT1A1 и UGT1A3 участвуют в глюкуронизации Epag 50 Элтромбопага, поэтому при одновременном применении умеренных или сильных ингибиторов или индукторов данных ферментов возможно влияние на системную биодоступность Epag 50 Элтромбопага (при одновременном применении необходим клинический контроль эффективности Epag 50 Элтромбопага).
При одновременном применении Epag 50 Элтромбопага с антацидами, содержащими алюминия гидроксид, магния карбонат, натрия альгинат наблюдалось уменьшение системной биодоступности Epag 50 Элтромбопага приблизительно на 70% (интервал между приемами Epag 50 Элтромбопага и подобных препаратов должен составлять не менее 4 ч во избежание уменьшения абсорбции Epag 50 Элтромбопага).