Enzamale 40 (Энзалутамид 40 мг)
Фармакологическое действие Enzamale 40
Противоопухолевое лекарственное средство, антиандроген. Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Enzamale 40 энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Enzamale 40 энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение Enzamale 40 энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у Enzamale 40 энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.
Фармакокинетика
Фармакокинетика Enzamale 40 энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний Т1/2 Enzamale 40 энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5.8 суток (от 2.8 до 10.2 суток), Css достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении Enzamale 40 энзалутамид кумулирует примерно в 8.3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума 1.25). Выведение Enzamale 40 энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и Enzamale 40 энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и Enzamale 40 энзалутамид.
Cmax Enzamale 40 энзалутамида в плазме крови у пациентов наблюдалась через 1-2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме Enzamale 40 энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84.2%. Enzamale 40 энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение Сmax Enzamale 40 энзалутамида и его активного метаболита составляет 16.6 пг/мл (коэффициент вариации [CV] 23%) и 12.7 пг/мл (CV 30%) соответственно.
Средний Vd Enzamale 40 энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). Vd Enzamale 40 энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что Enzamale 40 энзалутамид и его активный метаболит может проникать через ГЭБ.
Enzamale 40 энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%.
Enzamale 40 энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилEnzamale 40 энзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Enzamale 40 энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметилEnzamale 40 энзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме Enzamale 40 энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилEnzamale 40 энзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro. В условиях клинического применения Enzamale 40 энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.
Средний кажущийся клиренс Enzamale 40 энзалутамида у пациентов составляет от 0.52 и 0.564 л/ч. При пероральном приеме меченного 14С-Enzamale 40 энзалутамида к 77 дню выводилось приблизительно 84.6% радиоактивной дозы: 71% - почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством Enzamale 40 энзалутамида и активного метаболита) и 13.6% - через кишечник (0.39% дозы Enzamale 40 энзалутамида в неизмененном виде).
Показания активного вещества Enzamale 40 энзалутамид
Лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Режим дозирования
Принимают внутрь в дозе 160 мг 1 раз/сут.
Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию.
Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием Enzamale 40 энзалутамида необходимо отменить на 1 неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозе (120 или 80 мг).
По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор CYP2C8, дозу Enzamale 40 энзалутамида необходимо снизить до 80 мг 1 раз/сут. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу Enzamale 40 энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы: неизвестно - отек языка, отек губ, отек глотки.
Психические расстройства: часто - чувство страха; нечасто - визуальные галлюцинации.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног; нечасто - когнитивные расстройства, судороги; неизвестно - синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - гинекомастия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы, гипертензия; неизвестно - удлинение интервала QT.
Со стороны пищеварительной системы: неизвестно - тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сухость кожи, кожный зуд; неизвестно - сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - переломы; неизвестно - миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине.
Прочие: очень часто - астения/усталость; часто - падения.
Противопоказания к применению
Тяжелое нарушение функции печени; повышенная чувствительность к активному веществу.
Применение препарата противопоказано женщинам и детям.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение у женщин противопоказано.
Нет данных, присутствует ли Enzamale 40 энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной во время и в течение 3 месяцев после лечения Enzamale 40 энзалутамидом, требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.
Исследования на животных показали, что Enzamale 40 энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при тяжелых нарушениях функции печени.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют конечные данные о применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
Следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или другими предрасполагающими факторами, в т.ч. травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые снижают судорожный порог.
В ходе применения Enzamale 40 энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием Enzamale 40 энзалутамида при подтвержденном диагнозе.
Enzamale 40 энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение Enzamale 40 энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующей терапии. Следует избегать одновременного применения Enzamale 40 энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.
Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. При применении совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль MHO.
С осторожностью следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. действие Enzamale 40 энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.
С осторожностью следует применять у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют конечные данные о применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку нет данных о применении Enzamale 40 энзалутамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и Enzamale 40 энзалутамид выводится, главным образом, через печень, не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).
У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, перед началом применения Enzamale 40 энзалутамида следует оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт".
Одновременное назначение Enzamale 40 энзалутамида не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в; однако увеличение частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела, нельзя исключать.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Enzamale 40 энзалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, т.к. были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты с судорогами или другими предрасполагающими факторами в анамнезе должны быть предупреждены о риске при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения Enzamale 40 энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.
Лекарственное взаимодействие
Изофермент CYP2C8 играет важную роль в выведении Enzamale 40 энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального применения сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг 2 раза/сут) у здоровых пациентов мужского пола AUC Enzamale 40 энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как Сmax Enzamale 40 энзалутамида уменьшилась на 18%. На сумму несвязанного Enzamale 40 энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, AUC увеличилась на 77%, в то время как Сmax снизилась на 19%. Во время лечения Enzamale 40 энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или индукторов (например, рифампицин) фермента CYP2C8, или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу Enzamale 40 энзалутамида следует снизить до 80 мг 1 раз/сут.
Enzamale 40 энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 и уридин-5'-дифосфатглюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1В1 (ОАТР1В1).
Исследования in vivo показали, что Enzamale 40 энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение Enzamale 40 энзалутамида (160 мг 1 раз/сут) у больных раком предстательной железы привело к 86% снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56% снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70% снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ прием Кстанди (160 мг 1 раз/сут) не имел клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в (75 мг/м в/в каждые 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение (СГО) = 0.882 (90% ДИ: 0.767, 1.02)], тогда как Сmax снизилась на 4% [СГО = 0.963 (90% ДИ: 0.834, 1.11)].
Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.
К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся в т.ч.: анальгетики (например, фентанил, трамадол); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); противоэпилептический средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); бета-адреноблокаторы (например, бисопролол, пропранолол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир); снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем); статины, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин); тиреоидные средства (например, левотироксин).
Все индукционные возможности Enzamale 40 энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации Enzamale 40 энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами изоферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а также UGT1A1 , следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения Enzamale 40 энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный Т1/2 Enzamale 40 энзалутамида (5.8 сут), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение 1 месяца и более после прекращения применения Enzamale 40 энзалутамида. При прекращении лечения Enzamale 40 энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.
Данные in vitro показывают, что Enzamale 40 энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина. Действие Enzamale 40 энзалутамида на субстраты Р-гликопротеина in vivo не оценивали, однако в условиях клинического применения Enzamale 40 энзалутамид может быть индуктором Р-гликопротеина через активацию ядерного прегнан-рецептора (прегнан-Х-рецептор). Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с Кстанди следует применять с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.
Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), транспортеры органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортера органических катионов человека 1 (ОСТ1): на основе данных лабораторных исследований, нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортеров органических катионов человека 1 (ОСТ1) (системного). Теоретически, индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.
В связи с тем, что андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, следует тщательно оценить одновременное применение Enzamale 40 энзалутамида с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также препаратами, которые могут вызывать возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.